Computational Modeling Analysis of Acute and Chronic Ethanol-Induced Oxidative Stress

Основной целью работы является разработка математической модели производства активных форм кислорода (АФК) митохондриальной дыхательной цепью и проанализировать окислительный стресс, который происходит при остром и повышенном хроническом употреблении этанола и приводит к алкоголь-зависимым заболеваниям. Математическая модель состоит из 35 обыкновенных дифференциальных уравнений и описывает концентрацию окисленных и восстановленных форм переносчиков электронов, а также значения скоростей потребления и генерации АФК различными комплексами дыхательной цепи. Учитываются экспериментально наблюдаемые этанол-зависимые изменения в активности глютатионпероксидазной системы, осущестляющей деградацию АФК. Эффект острого алкогольного воздействия на производство АФК моделирован увеличением NADH/NAD отношения и закрыванием потенциал-зависимого анионного канала внешней митохондриальной мембраны. Эффект повышенного хронического употребления этанола моделировался путем ингибирования различных сегментов дыхательной цепи и глютатион пероксидазы. Результаты моделирования показывают, что под воздействием хронического алкоголя в присутствии NADH и сукцината, как источников электронов для дыхательной цепи, изменения в концентрация АФК, супероксида и $\mathrm{H_2O_2}$, в митохондриальном матриксе и межмебранном пространстве сильно зависят от мембранного потенциала и являются немонотонными. Они могут как увеличиваться, так и уменьшаться под действием этанола при различных значениях мембранного потенциала. Компьютерные результаты хорошо описывают известные экспериментальные данные в контроле и под действием острого и хронического употребления этанола и предсказывают, как этанол-зависимое производство АФК зависит от метаболического состояния митохондрий.