Применение квантово-химического полуэмпирического метода PM7 для разработки новых ингибиторов урокиназы

Представлены результаты использования полуэмпирических квантово-химических методов с помощью программного комплекса MOPAC применительно к задаче поиска новых ингибиторов урокиназы. Проведено исследование оптимальных условий работы в рамках комплекса MOPAC c методом параметризации PM7, позволяющим учитывать различные виды нековалентных межмолекулярных взаимодействий, таких как дисперсионные взаимодействия, галогенные и водородные связи. Показано, что различные способы расстановки водородов на первоначальные рентгено-кристаллические структуры значительно влияют на энергии взаимодействия белка и лиганда и, как следствие, немаловажную роль играет подвижность водородов белка в процессе локальной оптимизации комплекса. На 22 комплексах, включающих в себя уже не только урокиназные белки, была продемонстрирована важность учета растворителя, а также было показано, что расчет энергий взаимодействия методом квантовой химии дает лучшую корреляцию с экспериментом по сравнению с расчетами в силовом поле MMFF94. Для нативных комплексов урокиназа-ингибитор рассчитаны энтальпии связывания лиганд-белок и найдены коэффициенты корреляции с экспериментом для результатов расчетов в комплексе MOPAC. Приведены результаты использования комплекса MOPAC в разработке новых ингибиторов урокиназы.