Стратегии молекулярного дизайна агонистов рецепторов смерти цитокина TRAIL и оценка их клинических перспектив

Создание терапевтических биспецифических антител и гибридных белков является одной из наиболее актуальных биомедицинских технологий с очевидными клиническими перспективами. При этом на первое место выходят передовые стратегии молекулярного дизайна лекарственных средств с новыми свойствами. Сигнальные пути рецепторов смерти TRAIL (Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Inducing Ligand) являются важными компонентами иммунной системы, участвующими в иммунологическом надзоре и избирательном устранении трансформированных клеток. В связи с этим белки на основе TRAIL перспективны как лекарственные препараты для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний. В первой серии клинических испытаний препараты, нацеленные на рецепторы смерти DR4 или DR5, не проявили значительной противоопухолевой активности по причине активации механизмов устойчивости опухолевых клеток к TRAIL-опосредованной индукции апоптоза. Однако в настоящее время разрабатывается широкий спектр новых молекул, нацеленных на рецепторы смерти TRAIL. Основные задачи молекулярного дизайна включают в себя стабилизацию лиганда, усиление кластеризации рецепторов смерти, а также привлечение дополнительных опухолевых мишеней. За последнее десятилетие создано несколько десятков мультимодальных гибридных белков как с цитокином TRAIL, так и с агонистическими DR5-специфичными моноклональными антителами. Они включают в себя гибридные молекулы с короткими опухолеспецифичными пептидами и полноразмерными функциональными противоопухолевыми белками, а также с фрагментами антител, нацеленными на подавление ангиогенеза или пролиферации, такие как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) и др. Подобные мультимодальные конструкции нацелены на усиленную активацию внешнего и внутреннего путей апоптоза в трансформированных клетках, а также на микроокружение опухоли. Целью данного обзора является систематизация биспецифических и мультимодальных гибридных белков и конъюгатов, специфичных к рецепторам смерти TRAIL, анализ их молекулярных механизмов действия, а также рациональная оценка перспективы их применения в клинической практике.
Библиография — 236 ссылок.