Аннотация:
Конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC), используемые при лечении рака, предназначены для использования специфичности таргетного лечения и сочетания этого с мощным клеточным уничтожением небольшой молекулы. ADC имеют сложную молекулярную структуру, включая ключевые компоненты высокоселективного моноклонального антитела (mAb), направленного против интересующей мишени, мощную цитотоксическую малую молекулу (полезную нагрузку) и линкер, соединяющий эти два вида. Этот линкер должен быть стабильным в циркуляции и высвобождать полезную нагрузку только после того, как ADC будет интернализован раковыми клетками-мишенями. Эта конструкция была разработана для улучшения узких терапевтических индексов цитотоксических низкомолекулярных препаратов, что теоретически приводит к улучшению профиля безопасности ADC по сравнению с системным введением традиционного химиотерапевтического агента.
Для большинства ADC, находящихся в настоящее время в клинической разработке, дозолимитирующая токсичность (DLT) часто оказывается нецелевой, другими словами, независимой от цели ADC. Поскольку полезные нагрузки малых молекул обычно используют механизм действия (МОА) традиционных противораковых химиотерапевтических агентов, как только свободная полезная нагрузка отщепляется от mAb, она может вызывать такие же типичные химиотерапевтические токсические эффекты, включая гематологические и негематологические НЯ, такие как как периферическая невропатия и гепатотоксичность. Многие из этих нецелевых НЯ в конечном итоге определяют DLT агента, который, в свою очередь, часто диктует максимально переносимую дозу (MTD), а затем дозу, используемую в основных исследованиях и, в конечном итоге, в клинической практике.
Анализ данных о фармакокинетике и токсичности был оценен статистическими методами для объединения и количественной оценки результатов серии клинических испытаний в одном объединенном анализе. Цель анализа состояла в том, чтобы обобщить ключевые данные по клинической безопасности, опубликованные для ADC по классам полезной нагрузки, и данные, позволяющие установить модель доза-реакция для случаев токсичности тяжелой степени в зависимости от полезной нагрузки, дозы/схемы лечения и типа рака (солидная опухоль или гематологический рак).
Обратная связь: