Исследование влияния антиангиогенной монотерапии на прогрессию гетерогенной опухоли с помощью методов математического моделирования

В последнее десятилетие в онкологии наряду с классическими цитотоксическими агентами при химиотерапии стали активно использоваться антиангиогенные препараты. Они направлены не на убийство злокачественных клеток, а на блокирование процесса ангиогенеза — роста новых сосудов в опухолевом микроокружении. Вещества, стимулирующие ангиогенез, в частности фактор роста эндотелия сосудов, активно вырабатываются опухолевыми клетками, находящимися в состоянии метаболического стресса. Считается, что блокирование опухолевой неоваскуляризации должно привести к нехватке питательных веществ в опухоли, а значит, и к остановке или по крайней мере к существенному замедлению ее роста. Клиническая практика применения первого антиангиогенного препарата, бевацизумаба, показала, что в ряде случаев такая терапия не влияет на скорость роста опухоли, тогда как для других типов опухолей антиангиогенная терапия обладает высоким противоопухолевым действием. Однако было показано, что при успешном замедлении роста опухоли терапия бевацизумабом может вызывать направленную прогрессию опухоли к более инвазивному, а значит, более летальному типу. Эти данные требуют теоретического анализа и определения ключевых факторов, приводящих к такой опухолевой прогрессии, которая в литературе ассоциируется с эпителиально-мезенхимальным переходом. Для решения этой задачи была разработана пространственно-распределенная математическая модель роста и антиангиогенной терапии гетерогенной опухоли, состоящей из двух субпопуляций злокачественных клеток. Одна из субпопуляций обладает свойствами, присущими эпителиальному фенотипу, — малой подвижностью и высокой скоростью пролиферации, другая соответствует мезенхимальному фенотипу и обладает высокой подвижностью и медленной скоростью деления. Проведено исследование конкурентной борьбы между этими субпопуляциями в гетерогенной опухоли как в случае роста опухоли без терапии, так и в случае монотерапии бевацизумабом. Показано, что постоянное использование антиангиогенного препарата приводит к увеличению области в пространстве параметров, где происходит доминирование мезенхимального фенотипа: в определенном диапазоне параметров в отсутствие терапии доминирует эпителиальный фенотип, а при терапии бевацизумабом начинает доминировать мезенхимальный фенотип. Данный результат является теоретическим обоснованием наблюдаемой в клинической практике направленной прогрессии опухоли к более инвазивному типу при проведении антиангиогенной терапии.