Математическое моделирование роста карциномы при динамическом изменении фенотипа клеток

В работе предлагается двумерная хемомеханическая модель роста инвазивной карциномы в ткани эпителия. Каждая клетка ткани представляет собой эластичный многоугольник, изменяющий свою форму и размеры под действием сил давления со стороны ткани. Средние размер и форма клеток были откалиброваны на основе экспериментальных данных. Модель позволяет описывать динамические деформации в ткани эпителия как коллективную эволюцию клеток, взаимодействующих посредством обмена механическими и химическими сигналами. Общее направление роста опухоли задается линейным градиентом концентрации питательного элемента. Рост и деформация ткани осуществляются за счет механизмов деления и интеркаляции клеток. В модели предполагается, что карцинома представляет собой гетерогенное образование, составленное из клеток с разным фенотипом, которые выполняют в опухоли различные функции. Основным параметром, определяющим фенотип клетки, является степень ее адгезии к примыкающей ткани. Выделено три основных фенотипа раковых клеток: эпителиальный (Э) фенотип представлен внутренними клетками опухоли, мезенхимальный (М) фенотип представлен одиночными клетками, промежуточный фенотип представлен фронтальными клетками опухоли. При этом в модели предполагается, что фенотип каждой клетки при определенных условиях может динамически меняться за счет эпителиально-мезенхимального (ЭМ) и обратного к нему (МЭ) переходов. Для здоровых клеток выделен основной Э-фенотип, который представлен обычными клетками с сильной адгезией друг к другу. Предполагается, что здоровые клетки, которые примыкают к опухоли, под воздействием последней испытывают вынужденный ЭМ-переход и образуют М-фенотип здоровых клеток. Численное моделирование показало, что в зависимости от значений управляющих параметров, а также комбинации возможных фенотипов здоровых и раковых клеток эволюция опухоли может приводить к разнообразным структурам, отражающим самоорганизацию клеток опухоли. Проводится сравнение структур, полученных в численном эксперименте, с морфологическими структурами, ранее выявленными в клинических исследованиях карциномы молочной железы: трабекулярной, солидной, тубулярной и альвеолярной структурами, а также дискретными клетками с амебоидным поведением. Обсуждается возможный сценарий морфогенеза и типа инвазивного поведения для каждой структуры. Описан процесс метастазирования, при котором одиночная раковая клетка амебоидного фенотипа, перемещающаяся за счет интеркаляций в ткани здорового эпителия, делится и испытывает МЭ-переход с появлением вторичной опухоли.