New method for systems pharmacology modeling and its application for assessing the effectiveness of diabetes treatment

Математическое моделирование является неотъемлемой частью процесса разработки лекарственных средств уже несколько десятилетий. Непрерывно растущая сложность задач, стоящих перед современной медициной, совместно со стремительным развитием технологий приводит к появлению новых методов, одним из которых стало количественное системно-фармакологическое (КСФ) моделирование. КСФ-моделирование используется для описания динамического поведения биологической системы в ответ на приём существующего или гипотетического лекарственного средства. КСФ-модели, как правило, представляют из себя системы обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающие взаимосвязь между концентрацией лекарства (фармакокинетикой) и концентрацией различных биомолекул (фармакодинамикой) в органах и тканях. Спектр возможного применения подобных моделей в разработке лекарств широк, однако их практическое применение на уровне органов контроля и регулирования лекарственных средств осложнено отсутствием стандартов разработки КСФ-моделей, а именно: отсутствием систематического подхода и воспроизводимости в сборе и анализе данных для построения механизменных моделей, отсутствием единых критериев оценки качества моделей, ограниченной возможностью учёта реальной изменчивости клинического ответа при решении прямой задачи. Таким образом, целью данной работы являлось создание метода моделирования системно-фармакологических процессов, его программная реализация, а также его применение для ответа на практические вопросы в лечении сахарного диабета. В рамках работы проведена систематизация массива эвристических и количественных правил и критериев, а также численных и статистических методов анализа данных, для выработки единого подхода к созданию КСФ-моделей с целью повышения качества, воспроизводимости и скорости в их построении. Созданный метод включает модельно-ориентированный подход к поиску и анализу данных натурного эксперимента, подходы к формированию набора данных достаточных для решения обратной задачи и выбора оптимальной структуры модели, валидации модели, а также новый метод прогнозирования клинической эффективности и безопасности лекарственных средств. На основе предложенного метода были созданы две механизменные модели сахарного диабета. При помощи первой из двух разработанных моделей обратного всасывания глюкозы в почках было предложено объяснение экспериментально наблюдаемых противоречий в количестве выводимой глюкозы под действием препаратов дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина в пациентах с сахарным диабетом 2-го типа. При помощи второй объединённой модели глюкозного гомеостаза были выявлены индивидуальные показатели пациентов, влияющие на эффективность лекарств-глифлозинов. Наконец, предложенный метод разработки КСФ-моделей лёг в основу отечественного программного обеспечения «Симург» (Реестровая запись Министерства цифрового развития, связи и массовых коммуникаций Российской Федерации №22787) для решения задач количественной фармакологии и построения новых математических моделей.